Repurposing sulfonamidů jako antifungálních léčiv aneb Starého psa novým kouskům naučíš

Abstract

Narůstající rezistence mikroorganismů představuje závažnou hrozbu pro veřejné zdraví, což vytváří urgentní potřebu nových léčiv. Systémové mykózy jsou však v porovnání s bakteriálními infekcemi stále přehlíženy, ačkoli jejich závažnost i incidence rostou. Podobně jako u bakterií se kromě náročného vývoje zcela nových molekul uplatňují i alternativní strategie, např. kombinační terapie a repurposing zavedených léčiv.1Sulfonamidy jsou nejstarší třídou antimikrobiálních látek, které působí dominantně interferencí s metabolismem folátu. Z klasických 4-aminobenzensulfonamidů považovaných za antibakteriální a antiprotozoální léčiva zůstalo v praxi už jen několik zástupců a v historii nebyly nikdy považovány za typická antimykotika. Používají se jen u specifických houbových infekcích, zejména Pneumocystis jirovecii, nicméně recentně se ukazuje, že mají potenciál i v léčbě dalších systémových mykóz, zatím převážně na základě preklinických dat. Výhodou je, že tato léčiva jsou schválená a jednalo by se jen o off-label indikaci.Mnohé sulfonamidy vykazují přímou in vitro antifungální aktivitu, synergii s azoly i polyeny a také interferenci s houbovými biofilmy. Například sulfamethoxazol, složka kotrimoxazolu, má vlastní mírnou aktivitu vůči Candida albicans i vysoce chemorezistentní Candida auris a v kombinaci s triazolovými antimykotiky vykazuje synergický efekt a obnovu citlivosti u rezistentních kmenů.2 Aktivita sulfonamidů a kotrimoxazolu byla popsána i proti aspergilům. Většina těchto výsledků však zatím pochází ze studií in vitro.Na základě těchto slibných výsledků začaly být klasické sulfonamidy chemicky modifikovány za účelem zlepšení farmakologického profilu a studovány jsou i "neklasické" sulfonamidy, které mohou přinést další zlepšení v terapii systémových rezistentních mykóz. Další výzkum by měl zahrnovat validované in vivo modely vč. PK/PD studií, aby bylo možné spolehlivě posoudit účinnost a bezpečnost v léčbě rezistentních houbových infekcí.